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臭氧灭菌技术在制药生产中的应用

时间:2010-06-19 15:46 来源:www. 作者:编辑小张 点击:
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【关键词】  臭氧

  1 臭氧简介

    臭氧(O 3 )以其特有的气味而得名,是一种淡蓝色不稳定气体,略带鱼腥味,分子量是48,它是氧气(O 2 )的同素异形体,组成的元素相同,构成形态相异,性质差异很大。臭氧是一种强氧化剂,其氧化还原电位仅次于氟(F 2 )。臭氧广泛存在于自然界中,雷雨过后的空气有一种“清新”的感觉便是因为雷雨作用于空气产生臭氧。臭氧在一定的浓度条件下能与细菌、病毒等微生物产生生物化学反应,从而决定臭氧具有很强的灭菌能力。臭氧有很高的能量,所以很不稳定,在常温、常压下分子结构易变,很快自行分解为O 2 和单个O,后者具有很强的活性。臭氧的半衰期为15~25min,所以不能像其他工业气体那样贮存,一般为现场边生产,边使用。

    2 臭氧灭菌的作用机制

    臭氧的氧化-还原电位为2.07,仅次于氟,对微生物有极强的杀灭能力,它与生物细胞中多种成分反应,从而使其产生不可逆转的变化而灭亡。臭氧灭菌的机制及过程类属于生物化学氧化反应。它氧化分解细菌、微生物内部所必需的葡萄糖氧化酶,也可以直接与细菌、病毒等产生作用,破坏其细胞组织及酶蛋白、氢硫基,使其发生通透性畸变,同时能氧化分解RNA(核糖核酸)或DNA(脱氧核糖核酸)等物质,同时还能溶解蛋白质、脂质类、多糖大分子聚合物等使细菌在新陈代谢和繁殖过程中遭到破坏以达到灭菌、溶菌目的。
    
    3 传统灭菌方法的缺陷和臭氧灭菌的特点

    3.1 传统灭菌方法的缺陷 传统灭菌的方法主要有3种:(1)紫外线灭菌,(2)试剂灭菌,(3)加热灭菌。这些方法已被人们习惯使用,其安全性可靠性已被长期的实践所确认。但是,任何事物都是一分为二的,它们也有各自的缺陷。(1)紫外线灭菌的主要问题在于:它的穿透能力小,在紫外线照射不到的地方,消毒效果不好而存在死角,其杀菌能力随着紫外线灯管使用时间的增加而减小,紫外线消毒抑菌杀菌的种类有限,所能达到的洁净度也有限,而且紫外灯管寿命短,更换过于频繁,运行费用高 [1] 。(2)化学试剂灭菌,如甲醛熏蒸,操作麻烦,熏蒸时间长,有二次污染物。做一次甲醛熏蒸需要8h,残留物附着在洁净室的墙壁和设备的表面上,不易清除。在消毒后的几天内,其悬浮粒子数会增加 [1] 。因此,在消毒后要延长风机的运行时间,排除残留甲醛。甲醛对人体危害较大,科学研究表明,甲醛既是致癌物,又是促癌物。甲醛和空气中水份结合生成甲酸,对设备有腐蚀。同时,多孔性织物易吸附甲醛,形成的聚合物会严重堵塞过滤器的滤材微孔。(3)加热灭菌包括干热和湿热,其缺点是温度高,能耗大,有的物品如某些原材料、仪器仪表、塑料制品等不宜加热 [1] 。上述3种传统灭菌方法的弊端是客观存在的,但在没有更好的方法替代之前,人们还只好用它。如果能充分发挥臭氧的优点,弥补上述方法的缺点,就为臭氧灭菌进入药品生产领域开辟了通道。事实上,臭氧灭菌消毒确实有它独特的优点。

    3.2 臭氧灭菌的优点 主要有:高效性、广谱性、无污染等。

  3.2.1 高效性 臭氧是一种高效灭菌剂,国际卫生组织对消毒灭菌剂的功效曾归纳比较,臭氧与其它杀菌剂对大肠杆菌灭菌效果相比:臭氧(O 3 )>次氯酸(HClO)>二氧化氯(ClO 2 )>银离子(Ag + )>次氯酸根(ClO - )>高铁酸盐(Fe 3+ )>氯氨(NHCl 3 )。臭氧灭菌速度较氯快600~3000倍,能杀灭氯所不能杀灭的病毒和胞囊(如隐胞子虫)。臭氧对易变异、抗药性强的细菌、霉菌、真菌、病毒、微生物及热原(内毒素)具有同样的灭杀和预防效果 [2] 。同时,制取臭氧的臭氧发生器是以空气为原料,不需要任何辅助材料和添加剂。工作时产生一定量的臭氧,在相对密闭的环境下,扩散均匀,包容性好,克服了紫外线杀菌存在的诸多死角的缺点,可达到全方位、快速、高效的消毒灭菌目的。这已为国内多家制药厂的使用实践充分证明。

    3.2.2 广谱性 空气中含有一定浓度的臭氧(2~15ppm)即可对细菌、病毒等微生物内部结构有极强的氧化破坏性,即可达到杀灭细菌繁殖体、芽胞、甲乙型肝炎病毒、真菌和原虫胞囊等病原微生物的目的,还具有破坏肉毒杆菌、毒素、立克次氏体等功能。同时,臭氧还具有很强的除霉、腥、臭等有机异味的功能,对中药材及其它原辅材料的防霉、防虫蛀等有明显的作用。对空气净化设备、过滤系统、介质过滤材料等具有防霉变、防堵塞的效果,延长其使用寿命,还可对设备、器皿、包装材料、工作服等进行消毒灭菌。应用臭氧作为灭菌剂,还可减少空气中悬浮的气溶胶粒子,提高空气中的洁净度。实验证明,臭氧极易溶解于水而生成臭氧水(溶解度是氧气的13倍)。臭氧在溶解于水的过程中,除能杀灭水中的细菌外,同时能够降解水中一切对人体有害的物质,如铁、锰、铬、硫酸盐、酚、苯、氯化物等,还可分解有机物、有害污染物及藻类,同时对水有脱色作用 [2] 。

    3.2.3 无污染性 由于臭氧是由氧分子携带一个氧原子所组成,决定了它只是一种暂存形态,会自行分解,常温下大约30min就变成氧气,不存在任何有毒残留物,所以又被称为无污染消毒灭菌剂。

    4 臭氧灭菌方法在药品生产中的应用

    4.1 利用中央空调净化系统对洁净区的消毒 在制药厂,一般来说,洁净区面积较大,多用中央空调净化系统完成对各洁净区的净化消毒。传统的消毒方法是用甲醛等化学药剂熏蒸,如上所述,化学药剂熏蒸的弊端很多,用臭氧消毒来代替是一个好办法。其方法是将臭氧发生器直接安装在空调净化系统的送、回风主管道中或组合式空调器的中效过滤器后送风段 [3] ,这种形式称为内置式臭氧发生器。臭氧随着净化风送入各洁净区,对洁净区进行消毒。但由于氧气放电是一个放热过程,发生器介电材料抗热冲击性能的局限性,限制了发生器工作时产生的热积累量不能过高。无论对发生器本身的寿命还是对O 3 的产量来说都要求发生器的温度越低越好,内置式臭氧发生器的散热性能不好,会导致臭氧产量低于标准产量,也缩短了发生器寿命。可以将臭氧发生器放在净化系统送、回风管道的外面,将自净的臭氧化气体充入HVAC系统的风道中,然后被送到各洁净室,这种形式称为外置式臭氧发生器。外置式臭氧发生器安装维修方便,并可用于防爆环境,符合防爆要求,但成本稍高。按照卫生部消毒规范的要求,对空气消毒的臭氧浓度是2~5ppm,但事实上,洁净区的消毒不仅是对空气消毒,还包括对物体表面的消毒,所以设计浓度应为10~ 15ppm,完全可以替代紫外照射和化学熏蒸消毒。每日做空气灭菌只需开机1~1.5h左右,即可达到洁净室的灭菌目的,同时对HVAC系统起到杀灭杂菌和霉菌的效果,实践证明,臭氧还能对高效过滤器起到溶菌疏导作用,延长其使用寿命。

    4.2 密闭空间的消毒 对于中央净化空调系统以外的洁净室如化验室或需要消毒的其它房间则需要单独进行消毒处理。方法是选用适当型号的臭氧发生器,直接安装在房间内,根据需要设定消毒时间,消毒结束后自动关机,使用非常方便。对于有洁净度要求的房间,机内装有过滤器,使臭氧发生器具有自洁净功能。臭氧浓度按10~20ppm设计。

    4.3 管道容器的消毒 在药品生产中,各类容器用的很多,分别用管道阀门联结起来,组成一个个生产单元。对它的消毒,传统方法是用湿热灭菌或其他化学方法进行。反应罐、贮存罐小的一吨半吨,大的十吨几十吨,用湿热或化学方法消毒,运行费用高,对环境也有影响。现在用臭氧消毒来代替,相对来说要省事的多。具体方法是:将高浓度的臭氧直接打入管道容器,保持臭氧尾气有一定的浓度,就可以达到消毒灭菌的要求。因为是对管道容器进行内表层的消毒,所以臭氧浓度用的要高一点,设计浓度应大于50ppm。用臭氧对管道容器作消毒灭菌的优点非常明显,臭氧发生器可以流动使用,对不同的罐消毒,每个单元在每次换料前,都可以及时得到消毒,使用效率很高,也不需要传统方法的酒精、氮气、高压蒸汽等。所以在制药厂能得到推广。

    4.4 物体表面的消毒灭菌 在药品生产过程中,常常要对原辅材料、包装器具、包装材料、工作服等进行表面消毒,常常使用消毒柜、传递窗等 [3] 。传统的方法是用紫外线灯照射,问题在于消毒不彻底,在使用要求不高的场合是可以的,但不如臭氧的效果好。用臭氧发生设备做成的消毒柜在制药行业使用是可靠的。只要不怕臭氧腐蚀的材料都可以放在柜内消毒,臭氧浓度可以设计的高一点,可以达到100ppm以上,此类设备还可以做成负压吸引和正压脉动形式,促进臭氧化气体渗透灭菌。

    4.5 药厂用水的消毒灭菌 在制药厂用水的地方较多,有医药用水、消毒用水、清洗用水及饮用水等。根据不同的水质要求,采用不同的工艺流程,消毒工艺则用一般的臭氧水处理方法即可达到满意的效果 [3] 。需要特别注意的是医用注射液用水,则要求不能存在热源。热源是细菌病毒死亡之后留下来的内毒素。臭氧能不能消除热源,还有待进一步具体研究确定。

    4.6 臭氧在防爆环境中的应用 利用臭氧发生器生产一定浓度的臭氧化气,充入防爆环境以及具有防爆要求的容器、管道及设备中消毒灭菌。臭氧发生设备是用自洁净化的洁净空气输入臭氧发生室,生产出400ppm以上浓度的臭氧化气,输入待消毒的设备、环境中,在排除尾气大于20ppm浓度条件下,保持40~60min,完全可以满足灭菌要求。

    5 臭氧发生器设备的选择及验证方法

    5.1 臭氧发生器设备的选择 臭氧对空气中的微生物的灭活浓度和对物体表面沉降的微生物的灭活浓度,根据卫生部1991年12月颁布的《消毒技术规范》第4・12臭氧应用章节中第8・2款消毒空气中规定对密闭的空气用5~10mg/m 3 浓度(相当于2.5~5ppm)的臭氧作用30min。对物体表面的沉降菌落需要20~30mg/m 3 ,相当于10~15ppm。制药行业应用臭氧的目的是用来替代紫外线照射和化学熏蒸,对整个洁净区空气及机械设备、介质材料表面的沉降菌落进行大消毒。确定的臭氧浓度为10~15ppm,相当于每立方空气中臭氧含量为20~30mg。

    臭氧应用量的计算方法:设:V 1 位洁净区空间体积,V 2 为HVAC系统空间体积,V 3 为保持洁净区正压缩补充的新风对臭氧造成的损失。则灭菌空间的总体积(V)计算为:V=V 1 +V 2 +V 3 。V 3 的确定:根据生产实践,归纳总结的较可靠的经验公式如下:V≈HVAC系统循环总风量m 3 /h×25%(常规新风更换率)×10%~20%(保持洁净区正压补充的新风量)×39%(计算应用臭氧时臭氧半衰期的预算值),即V 3 =HAVC系统循环总风量×1%~2%。

    臭氧发生器的选择:先按臭氧灭菌的效率,即参照《消毒技术规范》的标准确定臭氧灭菌的浓度(C),对空气中浮游菌,臭氧灭菌浓度为2~4ppm;对物体表面的沉降菌落,浓度为10~15ppm。臭氧的自然半衰期(S)参比状态下为23min左右,1h后的衰退率约为61%。应用臭氧灭菌60min时达到要求浓度后,继续保持一段时间(1~1.5h),即可达到理想效果。例:灭菌空间总体积(V)为3000m 3 ,灭菌要求为替代化学熏蒸消毒。按照上述要求空气中臭氧浓度应达到10ppm以上(在工作状态下,折算为19.63mg/m 3 )臭氧发生器工作1h后臭氧自然衰退率(S)为61%,需要选择臭氧发生量g/h(W):W=CV/(1-S)=19.63×3000(1-61%)≈ 150(g/h)。

    5.2 臭氧浓度的测试方法 对空气中臭氧浓度的测试,目前我国使用最普通的有碘量法和紫外线吸收法两种。其中,碘量法在我国建设部发布的《臭氧发生器臭氧浓度、产量、电耗的测量》一文中,作为行业标准文件,也详细介绍了测试方法,该方法的最大特点是无需配套贵重仪器设备,操作方便,但易受其他氧化剂的影响而降低测试精度。紫外线吸收法是国内外广泛使用的一种方法,美国环保局就是以紫外线吸收法来测试较高浓度的臭氧,作为大气测定的标准方法。它是利用臭氧对波长245nm紫外光的吸收,再以光度计来测量动态流动系统中的臭氧浓度。仪器内设置微动泵,使用时只需将采样管插入被测容器,使仪器吸入样气,即可显示出臭氧浓度(ppm或mg/m 3 )。操作方便,精度高,重复性能稳定,但仪器售价较高。

    以上,仅从几个方面介绍了臭氧在药品生产领域中的应用,可以看出臭氧在该领域内还是大有作为的。GMP验证为臭氧技术的开发提供了广阔的机遇,我们应抓住这个机遇,使其能有所突破。同时,由于臭氧灭菌工艺在药品生产过程中的成功应用,也为GMP验证提供了新型的强有力的武器,更有利于药品生产企业尽快通过GMP验证。

  【参考文献】

    1 国家技术监督局,卫生部.消毒与灭菌效果的评价方法和标准. 北京:化学工业出版社,GB15981-1995.

    2 卫生部.消毒技术规范.北京:人民军医出版社,1991,12.

    3 国家医药管理局.药品生产验证指南.北京:化学工业出版社,1996,4. 

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